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　　有一项癌症研究ღღ，历时 50 余年ღღ，开展了六轮ღღ，纳入超 21000 名志愿者ღღ，贡献了 40 余篇高质量研究论文ღღ，

　　然而ღღ，这项研究却被称为「医学历史上最大规模的亡羊补牢」ღღ。它就是美国国立癌症研究院（NCI）开展的己烯雌酚随访研究（DES Follow-up Study）ღღ。

　　己烯雌酚ღღ，这种如今已被熟知的 I 类致癌物狗万滚球ღღ，在 70 年前却被近千万女性当做「保胎药」服用ღღ。其灾难性的后果ღღ，在 21 世纪的今天仍然持续ღღ。

　　己烯雌酚诞生在 1938 年ღღ，英国化学家查尔斯多兹在偶然中ღღ，合成出了一种不具有雌激素的典型结构ღღ，却依然有着明显雌激素活性的物质ღღ。

　　自 1942 年发现的结合雌激素（倍美力）被正式用于临床治疗更年期综合征等疾病后ღღ，雌激素补充治疗（ERT）被越来越多被妇女接受ღღ。

　　但天然来源的雌激素需要从胎盘或马尿中提取ღღ，常受到原材料供应短缺的限制ღღ，而结构简单ღღ、合成成本低廉的己烯雌酚的出现ღღ，让医疗界看到了雌激素缺乏的新希望ღღ。

　　经过了简单的临床研究后k8凯发国际官方入口ღღ，ღღ，1941 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准己烯雌酚用于治疗更年期综合征ღღ。

　　这是因为ღღ，虽然更年期综合征是一种常见病ღღ，但保守的社会风气使得女性对这一疾病的认知度并不高ღღ，而若将这本就不大的市场平摊到数十家药企上ღღ，就更加显得可怜了ღღ。

　　在当时ღღ，医疗界普遍认为流产和早产与妊娠期间的雌激素和孕激素水平失调有关ღღ，而补充雌激素则成为了医生们「预防流产和早产」的一种手段ღღ。

　　1946 年ღღ，妇产科学界权威ღღ、哈佛大学的史密斯夫妇在《美国妇产科学杂志》（AJOG）上发表研究[2]ღღ，表示己烯雌酚可以纠正胎盘内孕激素水平的异常ღღ，从而可能起到「预防早产」的作用ღღ。

　　彼时ღღ，美国的药品监管制度正处于一片混乱之中凯发k8国际app下载ღღ，尽管 1937 年发生的磺胺酏剂中毒事件催生了《1938 年联邦食品ღღ、药品及化妆品法案》的诞生[3]ღღ，但当时对处方药的上市要求仍然流于形式ღღ。

　　1947 年ღღ，FDA 批准了己烯雌酚用于预防流产和早产ღღ。次年ღღ，奥利弗史密斯再次在 AJOG 上发表文章[4]ღღ，表示在自己的研究中有 72% 的孕妇在服用己烯雌酚后成功娩出健康婴儿ღღ，并提出了此后被妇产科医生沿用了数十年的「史密斯方案」ღღ。

　　出于对监管部门和医学权威的信任ღღ，从 20 世纪 50 年代开始ღღ，医生们开出大量己烯雌酚处方给孕妇ღღ，一度被奉为「保胎神药」ღღ。

　　在 20 世纪中期ღღ，美国法律禁止了直接面向消费者的处方药推广行为ღღ。于是ღღ，药企转向医生宣传ღღ：在专业期刊上刊登己烯雌酚的广告ღღ，派遣医药代表向医生推销己烯雌酚ღღ，或直接为己烯雌酚相关的论文提供赞助狗万滚球ღღ。

　　己烯雌酚的主要生产药企曾经派出大量医药代表ღღ，协助全美各地的产科医生和家庭保健医生工作ღღ，并在专业期刊上刊登了一则医药代表的广告ღღ，宣传其医药代表是医生的得力助手ღღ。

　　药企打出了「我们为他付工资ღღ，而他则只为你服务」（We Pay Him But He Works for Youღღ！）的广告词ღღ，希望让医生与医药代表建立紧密的利益关系ღღ。

　　芝加哥产科医院的妇产科主任威廉姆迪克曼教授认为ღღ，史密斯夫妇进行的开放性研究和病例回顾分析ღღ，很可能产生了强大的安慰剂效应ღღ，从而营造出了「己烯雌酚有效」的假象ღღ。更何况ღღ，史密斯夫妇涉及了己烯雌酚的研究都接受了药企的资助ღღ，这一利益关联也使得研究的含金量大打折扣ღღ。

　　很快ღღ，迪克曼教授拿到了美国国立卫生研究院的资助ღღ，开展了一项针对己烯雌酚预防早产的随机ღღ、双盲ღღ、安慰剂对照临床试验ღღ。

　　为了表示公正ღღ，迪克曼教授还在研究中特意采用了「史密斯方案」来完成己烯雌酚治疗——结果不出所料ღღ，在校正了诸多混杂因素之后ღღ，己烯雌酚预防流产和早产的效果和安慰剂毫无区别ღღ。

　　1953 年ღღ，迪克曼教授将研究结果拿到了第 76 届美国妇产科学会年会上和史密斯夫妇「当面对质」[5]ღღ。

　　史密斯先生表示ღღ，自己的研究受年代和条件限制未能如愿以偿地完善ღღ，并质疑迪克曼教授的研究存在方法学重大缺陷ღღ；史密斯夫人则认为迪克曼教授的研究没有考虑到人和人之间的生理差异ღღ，并表示己烯雌酚治疗的理论基础妙过哲学（something more than a philosophy）ღღ。

　　最终ღღ，尽管迪克曼教授的研究内容得到了在场多位专家的认可ღღ，但他在和史密斯夫妇的争论中并没有占据上风ღღ，这项研究结果最终也未能得到医疗界注意ღღ，己烯雌酚依旧在继续它的「神话」ღღ。

　　1970 年ღღ，17 岁的纽约州女孩希拉斯通被确诊为阴道腺癌ღღ。这是一种极其罕见的生殖系统肿瘤ღღ，根据当时的资料ღღ，阴道腺癌几乎不会发生于 30 岁以下的女性ღღ。

　　希拉一直以来健康状况良好ღღ，家族中并没有类似的癌症病史ღღ，也没有接触过已知的任何致癌物ღღ，不过ღღ，她的母亲曾经在怀孕期间服用过数月的己烯雌酚ღღ。

　　希拉认为自己患病可能和己烯雌酚有关ღღ，并数次向医生提到自己的这一想法ღღ，主治医生随后将她的病历转交给哈佛大学麻省总医院的亚瑟赫布斯特医生ღღ。

　　收到希拉的病例前标把药物ღღ。ღღ，赫布斯特医生刚刚在著名医学杂志 Cancer 上发表了一篇文章ღღ，介绍了自己从 1966～1969 年收到的 7 例年轻阴道腺癌患者[6]ღღ。在听到了希拉的病史之后ღღ，赫布斯特也赶忙去调阅了自己手上患者的资料ღღ，发现其中 6 例患者的母亲都在怀孕期间服用过己烯雌酚ღღ。

　　为了验证自己的想法ღღ，赫布斯特开展了一项病例对照研究ღღ，将自己收集到的 8 例阴道腺癌（包括 1 例同事转交的病例）患者母亲的资料与 32 例同时期出生的健康女性的母亲的资料进行了对比ღღ，结果发现母亲孕期服用己烯雌酚与女儿患阴道腺癌具有明确关联ღღ。

　　赫布斯特的研究随后于 1971 年 4 月发表于 NEJM 上[7]ღღ，并很快引起了纽约州卫生署的彼得格林沃德医生的注意ღღ。

　　格林沃德也去火速调阅了纽约州癌症登记系统上的资料狗万滚球ღღ，发现了包括希拉在内的 5 例年轻阴道腺癌患者ღღ，病例对照研究同样显示ღღ，她们的肿瘤与母亲孕期服用己烯雌酚类药物明确相关ღღ，这项研究也于 1971 年 8 月发表于 NEJM[8]ღღ。

　　赫布斯特和格林沃德的研究相继发表ღღ，引起了 FDA 的注意ღღ。由于证据确凿ღღ，FDA 于 1971 年 11 月下达通报ღღ，正式对孕妇禁用己烯雌酚ღღ，并强制要求所有雌激素制剂（包括己烯雌酚和天然雌激素制剂）的说明书中列明己烯雌酚与癌症的相关性资料[9]ღღ。

　　在这份通报生效之前ღღ，仅美国就有约 500 万女性在孕期服用过己烯雌酚ღღ，且己烯雌酚还一度被作为兽用生长促进剂ღღ，用于畜禽的「增肥」凯发k8国际app下载ღღ，所以实际暴露人数可能还要更多ღღ。

　　另一方面ღღ，很多医生已经把处方己烯雌酚变成了和吃饭喝水一样平常的事情ღღ，而 FDA 的通报并没有要求己烯雌酚撤市（在美国ღღ，己烯雌酚直到 2000 年才正式被注销批文）ღღ，因此直到 20 世纪 80 年代ღღ，仍有医生继续给孕妇处方己烯雌酚ღღ，直到药企因诉讼而被迫主动停产药物为止ღღ。

　　在 FDA 发布了己烯雌酚禁令之后ღღ，美国成立了多个由己烯雌酚受害者组成的维权团体ღღ，在它们的推动下ღღ，整个社会开始重视起了这场灾难性的药害事件ღღ。

　　1975 年ღღ，由 NCI 牵头的己烯雌酚腺病计划（DESAD）正式启动[10]ღღ，4000 余名己烯雌酚暴露者和 1000 余名健康女性共同参与了研究ღღ；1992 年ღღ，DESAD 计划正式扩展为己烯雌酚随访研究ღღ。

　　根据最近的己烯雌酚随访研究的数据ღღ，除了直接导致阴道透明细胞腺癌外ღღ，己烯雌酚还可影响多个与生殖系统发育有关的基因[11]ღღ，可诱发女性生殖道发育异常ღღ。

　　此外凯发k8国际app下载ღღ，己烯雌酚还可能通过表观遗传机制改变受暴露女性子代（第三代己烯雌酚婴儿）的部分基因[12]ღღ，从而使其对人体的不利影响波及三代人ღღ，例如关于尿道下裂的风险升高ღღ，关于卵巢癌的风险升高ღღ。

　　纵观历史ღღ，己烯雌酚事件与欧洲同时期的「反应停事件」颇为类似ღღ，二者均为开发用于孕妇的药物ღღ，均在临床证据不明的情况下被推向市场ღღ，并都导致了灾难性的结局ღღ。

　　也许是因为反应停事件的后果更为直观惨重ღღ，而己烯雌酚的危害往往缓慢暴露ღღ；也可能是因为 FDA 拒绝沙利度胺上市成为了医学史上的一次「功勋事件」ღღ，在一定程度上掩盖了随后己烯雌酚事件的恶劣影响ღღ，电影《Wonder Drug》甚至称己烯雌酚为「隐形的沙利度胺」ღღ。

　　由于己烯雌酚的滥用很大程度上源于监管不作为ღღ，FDA 在此后制定了非常严格的妊娠期用药体系ღღ，强制性要求药物在上市前开展动物生殖研究ღღ，并建立了妊娠用药分级狗万滚球ღღ，即 ABCDX 制度ღღ。

　　FDA 的「五字母系统」狗万滚球ღღ，已在 2015 年废除ღღ。新规要求药品说明书中提供详细信息ღღ，由医生自主决定用药ღღ。（图源ღღ：丁香园临床用药指南 ）

　　此外凯发k8国际app下载ღღ，FDA 也建设了常态化的药物相关出生缺陷报告与评估网络ღღ，该机制帮助 FDA 陆续发现了数种具有强致畸效应的药物ღღ，有效避免了大量出生缺陷的发生ღღ。

　　例如ღღ，治疗银屑病的阿维 A 酯于 1986 年在美国上市ღღ，但后来有证据表明阿维 A 酯会导致严重的先天畸形凯发K8天生赢家一触即发官网ღღ，ღღ，而且在人体内很难被代谢ღღ，会存留 3 年以上甚至是终生ღღ。因此阿维 A 酯在 1998 年被撤出了市场ღღ。

　　再如ღღ，托吡酯在 1996 年获批时是妊娠 C 级凯发k8国际app下载ღღ，后北美抗癫痫药妊娠期注册项目（NAAED）发现此药会导致唇腭裂ღღ，FDA 便调整它为妊娠 D 级ღღ，并且建议在妊娠早期不要使用[14]ღღ。

　　还有治疗艾滋病的多替拉韦ღღ，获批后经观察性研究证明多替拉韦会导致神经管畸形ღღ，FDA 随即在说明书里增加了多替拉韦致畸的内容ღღ，并且建议在妊娠中晚期不要使用该药ღღ。

　　时至今日ღღ，己烯雌酚随访研究仍在继续自己的步伐ღღ，根据 NCI 的计划ღღ，待疫情平稳后ღღ，第七轮己烯雌酚随访研究将按原计划开展ღღ。而对于世界ღღ，这项研究更像是一口警钟ღღ，时刻提醒着ღღ，不要让悲剧重演ღღ。

　　它可以补充体内雌激素不足ღღ，如萎缩性阴道炎ღღ、女性性腺发育不良ღღ、绝经期综合征ღღ、老年性外阴干枯症及阴道炎ღღ、卵巢切除后ღღ、原发性卵巢缺如ღღ。预防产后泌乳ღღ、退（或回）乳等ღღ。可以说给众多患者带来福音ღღ。

　　药物治疗就是用化学物质来改变人体内的某个特定的生物过程ღღ，不能离开剂量ღღ、不能忽视禁忌症谈药效ღღ，否则良药也会成毒药ღღ。